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루게릭병의 새로운 유전적 위험인자 규명

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작성자 사무국 작성일 10-09-16 00:16    조회 10,584회

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루게릭병의 새로운 유전적 위험인자 규명
오임숙  2010.09.05. 17:57 http://cafe.daum.net/dgmda/3w24/169 
 
 
펜실배니아 대학 연구팀이 루게릭(Lou Gehrig’s disease) 혹은 근 위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS)에 대한 새로운 유전적 위험 인자를 규명한 연구 결과를 학술지 “Nature”에 발표하였다. 효모와 초파리를 이용해 연구팀은 ataxin 2 유전자의 돌연변이가 질병의 위험도를 증가시키는 증거를 찾아냈다.
Nature 466, 1069?1075 (26 August 2010)

루게릭병은 운동신경세포를 선택적으로 파괴시키는 치명적인 질환으로 대뇌 피질의 상위운동신경세포와 뇌줄기 및 척수의 아래운동신경세포 모두 점차적으로 파괴되는 특징을 보인다. 병의 원인은 분명치 않지만, 전체 환자의 5~10%는 가족성 근 위축성 측삭 경화증으로 알려져 있고, 이중 약 20%의 가족에서 21번 염색체에 있는 원인 유전자의 돌연변이가 확인되고 있다. 현재까지 알려진 가족성 루게릭 병의 원인 유전자는 8개이다. 그 외에 유전성이 아닌 산발성 루게릭병에서는 흥분세포독성에 의한 자가세포사멸이 중요하게 작용할 것이라고 생각되고 있다.
 
그 밖에 여러 가설들이 있지만 아직 직접적인 증거는 없다. 루게릭병의 치료는 원린 및 경과에 따라 여러 약물들이 개발 중에 있지만 아직 효과가 확실히 입증된 약물은 없다. 현재의 치료는 오직 질병의 진행을 늦출 뿐이다.

연구는 효모에서 TDP-43의 독성을 억제하거나 강화시킬 수 있는 유전자를 규명함에 의해 시작되었다. TDP-43은 TDPB 유전자의 단백질로, TDPB 유전자 돌연변이는 가족성 루게릭병의 원인 중 하나이다.
 
 연구팀은 인간 TDP-43을 발현하는 효모 종에 5500개의 효모 유전자를 전달했고, 독성을 변형시킨 유전자에는 ataxin 2(ATXN2)가 있었다. 하워드 휴즈 의학 연구소 연구팀과 함께 연구팀은 신경계에서 유전자들의 작용과 그것들의 상호작용을 시험하기 위해 초파리에 유전자를 전달했으며, 연구 결과는 초파리 모델 생화학적 분석 그리고 인간 세포에서 검증되었다. 연구는 ATXN2가 TDP-43의 강력한 변형 인자임을 드러내며, 이 두 단백질이 동물과 세포 모델에서 질병의 발생을 촉진하기 위해 상호작용한다는 것을 보였다.

연구는 단백질과 질병 사이의 연결성을 나타낸다. 예를 들어 연구자들이 초파리 눈에 TDP-43을 발현시키면, 초파리는 점진적인 나이-의존적 퇴행이 시작되었다. 운동 신경에 발현시키면, 점진적인 운동성을 상실을 겪게 된다. ATXN2의 수준을 증가 시킬수록 TDP-43의 독성이 커지고, 이것은 좀 더 심각한 퇴행을 야기한다. 반대로 ATXN2의 양을 감소시키면, 독성도 감소된다. 효모와 초파리에서 ATXN2의 수준을 감소시키는 것이 TDP-43의 독성적 작용의 일부를 막을 수 있기 때문에, 연구팀은 이것이 루게릭병의 새로운 치료적 표적이 될 수 있다고 언급했다.

연구팀은 또한 ATXN2가 루게릭병 환자의 척수 신경에서 변형되어 있다는 것을 알아냈다. 2형 척수소뇌 실조증( spinocerebellar ataxia 2, SCA2)에서 발견되는 ATXN2의 돌연변이 형태를 루게릭병에서 분석해 돌연변이와 루게릭병 위험도 사이의 연결성을 보였다. ATXN2는 글루타민(Q) 아미노산의 반복된 신장(폴리Q)을 포함하고 있는데, 정상적인 ATXN2의 폴리글루타민은 22~23개이다. 신경퇴행성 질환인 2형 척수소뇌 실조증에서 ATXN2는 34개의 글루타민 반복을 가진다.
 
 분석 결과 루게릭병에서 ATXN2는 SCA2에서 보여지는 것보다는 짧지만 정상보다는 긴 27~33개의 글루타민 반복을 가졌다. 연구는 27~33개의 글루타민 반복을 가진 ATXN2 중간체가 루게릭병 발생 위험을 증가시킨다는 것을 보였다. . 루게릭병과 척수소뇌실조증 사이의 유사성은 이미 기존에 보고되었지만, 연구 결과는 이들 유사성에 대한 분자적 설명과 함께 한 질병의 가능한 치료법이 다른 한 질병에도 효과적일 수 있음을 제안한다. 그러나 연구팀은 27개 글루타민 반복의 ATXN2 유전자를 가진 사람이 반드시 루게릭병에 걸린다는 것은 아니며 위험도를 증가시키는 것이라고 언급했다.

그림- 루게릭병에서 폴리글루타민 단백질 ATXN2의 역할이 효모(왼쪽 위), 초파리(중간 위), 인간 루게릭병 운동 신경(오르쪽 위)와 루게릭환자의 유전적 분석(아래)을 이용해 규명되었다.

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