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UDCA 분자를 뇌까지 전달하는 유스솔루션 (2009-04-21)

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작성자 사무국 작성일 09-06-07 08:33    조회 11,026회

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UDCA 분자를 뇌까지 전달하는 유스솔루션 (2009-04-21)
 
 
Ursodeoxycholic acid(UDCA)는 태생적 생리 작용으로 뇌 조직에 존재할 수 없지만 UDCA와 말토덱스트린간 수용성 결합체인 유스솔루션 만은 순수 UDCA 분자를 뇌와 뇌척수액에 보낸다.   

담즙산 혹은 sodium ferrocyanide을 정맥 주사하였으나 중추신경계에서 어떠한 약리효능도 보이지 않은 반면 같은 담즙산 혹은 sodium ferrocyanide를 정맥 대신 뇌실내(intraventricular)에 직접 투여하면 신경학적 증상들(neurological symptoms)이 나타나는 실험적 결과를 토대로 1898년 Bield와 Kraus, 그리고 1900년 Lewandowsky 등이 뇌혈관 계에는 출입을 통제하여 뇌와 혈액을 분리하는 관문(barrier)의 존재에 대한 의문을 처음으로 제안하였다. 1900년 Lewandowsky는 이러한 현상을 설명하는데 처음으로 뇌혈관장벽(blood-brain barrier; BBB)이라는 용어를 사용하였다; Bield A, Kraus R. 1898. Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensauren auf das Zentralnerven- system. Zhl Inn Med 19:1185–1200, Lewando- wsky M. 1900. Zur Lehre der Zerebrospinalflussigkeit. Z Klin Med 40: 480–484

노벨상 수상자인 Paul Ehrlich에 의한 전신성 혈관과 뇌혈관 사이에 장벽의 존재 확인에 대한 최초의 실험인 수용성 염료를 정맥 혹은 뇌척수액에 주사하여 어떤 기관이 염색되었는지에 대한 확인 실험을 통하여 뇌혈관장벽의 존재가 확인되었으며, 1909, 1913년 Ehrlich 제자인 Goldmann의 계속적인 연구에서 산성 염료인 Trypan blue를 개와 토끼의 뇌실계(ventricular system)에 주사하면 외측뇌실의 맥락얼기 (choroid plexus)를 포함 뇌조직 모두는 염색되었지만(B) 말초 조직은 염색되지 않은 현상은 중추신경계와 말초 순환(peripheral circulation)계 사이에 염료의 출입을 통제하는 관문이 있음을 의미하고, 이 염료를 정맥 주사했을 때에는 뇌와 척수를 제외하고 시험 동물 전체가 푸른색으로 착색되었다(A). 이 실험에서 뇌와 뇌척수액 사이는 자유로이 왕래하며 뇌조직에로의 일반적인 물질 운송(ubiquitous material transport) 통로는 뇌척수액으로 맥락 얼기를 통해서 뇌조직에 접근한다고 Goldmann은 가정하였다(C); Ehrlich P. 1885. Das Sauerstoff-Bedurfnis des Organismus: eine farbenanalytische Studie. Berlin: Hirschward, Goldmann E. 1909. Die aussere und innere sekretion des gesunden und kranken Organismus im Licht der vitalen Farburg. Beitr Klin Chir 64:192–265, Goldmann E. 1913. Vitalfarbung am Zentralnervensystem: beitrag zur Physiopathologie des plexus chorioideus der Hirnhaute. Abh Preuss Akad Wiss Physik-Math 1:1–60, Development of the Blood-Brain Barrier: A Historical Point of View DOMENICO RIBATTI, BEATRICE NICO, ENRICO CRIVELLATO, AND MARCO ARTICO3THE ANATOMICAL RECORD (PART B: NEW ANAT.) 289B:3–8, 2006

이러한 뇌혈관장벽(blood-brain barrier; BBB)의 존재는 뇌질환치료제 개발에서 병목(bottleneck)이며 신경질환치료제의 미래 성장을 제한하는 가장 중요한 요소다. 분자 질량이 오직 100 Da의 저 분자량인 방사성 동위원소를 함유한 히스타민 (radiolabeled histamine)을 정맥 주사한 30분 후에 희생된 쥐의 전신 자가방사기록사진(whole body autoradiogram)에서 히스타민은 모든 말초세포조직(peripheral tissues)을 관류하는 다공성 모세혈관도 쉽게 통과지만 뇌혈관장벽의 존재로 뇌와 척수에는 진입하지 못하는 문제점들을 실제적으로 극명하게 보여 주고 있다. 히스타민과 같은 대부분의 저 분자량 약물들이 쉽게 뇌혈관장벽을 통과할 수 있다는 개념은 잘못된 것이다. 즉 모든 저 분자량 약물 중 98%가 뇌혈관장벽을 통과할 수 없는 것처럼 이들 중 오직 일부만이 뇌혈관장벽을 통과하는 현상은 일반적인 현상이 아니고 다만 그 약물에 한하는 예외적인 현상일 뿐이다. 더욱이 단일 클론 항체(Monoclonal antibody), 재조합 단백질들(recombinant proteins), 안티센스(antisense), 혹은 유전자 치료제 (gene therapeutics)등과 같은 모든 생명공학 제품(거대분자)들은 뇌혈관장벽을 통과하지 못한다.

이처럼 대부분의 약물들이 뇌혈관장벽(Blood Brain Barrier; BBB)를 통과하지 못하고, 또한 제약 산업이 뇌혈관장벽에 관한 문제점들을 해결할 방책을 제공하지 못하기 때문에 많은 중추 신경 계(central nervous system)질환들이 뇌혈관장벽을 목표로 개발된 약물에 의해서가 아니라 다만 약물의 물성이 다른 목적으로 개량된 약물들의 치료에 의해 도움을 받고 있고 있음이 전혀 놀라운 일이 아니다.


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